ATMP am Beispiel der spinalen Muskelatrophie (SMA)
Die spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine schwere und lebenslimitierende neurodegenerative Erkrankung. Ohne Behandlung führt sie zum vorzeitigen Versterben der Patienten in Abhängigkeit vom Schweregrad der Erkrankung. Leitsymptomen der SMA sind eine zunehmende Muskelschwäche und Muskelatrophie mit Verlust der Muskeleigenreflexe. Hinzu können viele Begleitsymptome kommen wie orthopädische Komplikationen (Skoliose, Kontrakturen), Ernährungsstörungen und die Notwendigkeit einer künstlichen Ernährung und Beatmung sowie palliativmedizinischer Begleitung. Letzthin lebenslimitierend ist dabei eine zunehmende respiratorische Insuffizienz mit Notwendigkeit der non-invasiven Beatmung. Die geistige und sprachliche Entwicklung der Kinder ist vollständig intakt.
Die SMA tritt klinisch in unterschiedlichen Schweregraden auf und wird in drei unterschiedliche Formen eingeteilt (Typ I-III). Der klinische Verlauf der spinalen Muskelatrophie stellt in der Praxis aber eher ein Kontinuum mit breiter phänotypischer Variabilität dar. Die SMA Typ I (sog. Werdnig-Hoffmann-Erkrankung) ist die schwerste und mit einer relativen Häufigkeit von 60% an der Gesamtinzidenz häufigste Verlaufsform. Die Symptome beginnen bereits im Neugeborenenalter bzw. spätestens im Verlauf der ersten 6 Lebensmonate. Die betroffenen Kinder erlernen per Definition nicht den motorischen Meilenstein des freien Sitzens. 50% der Patienten mit klassischer SMA Typ I versterben ohne non-invasive Beatmung bzw. Therapie innerhalb der ersten 12 Lebensmonate, 90% versterben innerhalb der ersten beiden Lebensjahre ohne krankheitsmodifizierende Therapie. Bei der SMA Typ II (Intermediärform) treten erste klinische Symptome der Erkrankung innerhalb der ersten 7-18 Lebensmonate auf. Die Ausprägung unterliegt dabei einer erheblichen Spannbreite. Die betroffenen Patienten können ohne Hilfe frei sitzen, mildere Verlaufsformen erlernen das freie Stehen mit Hilfsmitteln. Freies Laufen ist aber niemals möglich. Die Lebenserwartung konnte durch den Einsatz der non-invasiven Beatmungsmethoden bis ins Erwachsenenalter verlängert werden. Bei der SMA Typ III (Kugelberg- Welander-Erkrankung) zeigen die Patienten große Unterschiede bezüglich des Alters der Krankheitsmanifestation und des klinischen Verlaufs. Alle wesentlichen motorischen Meilensteine inklusive des freien Laufens werden primär erreicht. Einige Patienten werden im späten Kindesalter bereits rollstuhlpflichtig und verlieren das freie Laufen, andere führen ein annähernd normales Leben mit diskreter Schwäche bis ins Erwachsenenalter. Bei Manifestation in der 2.- 3. Lebensdekade wird diese Variante häufig auch als Typ IV bezeichnet. Die Lebenserwartung ist insbesondere bei später Manifestation nur unwesentlich eingeschränkt.
In Deutschland kommt etwa 1 von 7500 Neugeborenen mit einer spinalen Muskelatrophie zur Welt. Bis zur Einführung erster Behandlungsmöglichkeiten in den USA im Jahr 2016 stellte die SMA die häufigste, genetisch bedingte Todesursache bei Säuglingen und Kleinkindern dar. In Deutschland geht man von etwa 1000-1500 Betroffenen aus, die an einer SMA erkrankt sind.
Seit Mai 2017 steht in Europa eine krankheitsmodifizierende Therapie mit Nusinersen (Spinraza®) zur Verfügung. Der Wirkstoff führt bei rechtzeitigem Therapiebeginn zum Zugewinn motorischer Fähigkeiten und zum nachhaltigen Überleben der Patienten, eine präsymptomatische Therapie unmittelbar nach Geburt erlaubt im besten Fall eine annähernd normale motorische Entwicklung. Im März 2021 erhielt Risdiplam (Evrysdi®) als erstes oral zu verabreichendes Medikament bei SMA eine europäische Zulassung. Der Saft wird täglich im häuslichen Umfeld genommen, ein Klinikaufenthalt ist nicht notwendig.
Eine weitere vielversprechende Behandlungsmöglichkeit durch eine einmalige Applikation („once-in-a-lifetime“) bieten konzeptionell Gentherapien. Im Mai 2020 wurde erstmals eine kausale Genersatztherapie für die Behandlung der spinalen Muskelatrophie in Europa zugelassen. Das Präparat Onasemnogene Abeparvovec – AVXS-101 (Zolgensma®) verspricht eine vollständige Korrektur des genetischen Defekts der SMA, der Erfolg der Behandlung hängt allerdings auch vom Zeitpunkt der Applikation und damit vom Krankheitsfortschritt ab. Die Einführung eines flächendeckenden Neugeborenen-Screenings auf das Vorliegen einer spinalen Muskelatrophie im Oktober 2021 ermöglicht eine Behandlung vor Ausbruch der Symptome der Erkrankung. Die Zukunft besteht in einer auf den Patienten maßgeschneiderten „individualisierten Medizin“. Weitere Therapieoptionen befinden sich in fortgeschrittener klinischer Prüfung.