ATMP am Beispiel der chimären Antigen-Rezeptor-T-Zellen (CAR-T-Zellen)
T-Zellen als wichtiger Bestandteil des körpereigenen Immunsystems sind u.a. an der Abwehr von Krankheitserregern und an der Bekämpfung von Krebszellen beteiligt. Krebszellen können sich allerdings vor T-Zellen verstecken und unbemerkt im Körper vermehren. Die CAR-T-Zelltherapie unterstützt das Immunsystem von Patientinnen und Patienten dabei, Krebszellen zu erkennen und zu zerstören. Sie wurde zur Behandlung von Patientinnen und Patienten mit B-Zell-Lymphomen und B-Zell-Leukämien zugelassen.
B-Zell Lymphome, also bösartige Erkrankungen des lymphatischen Systems, lassen sich in Hodgkin und Non-Hodgkin Lymphome unterteilen. Eine CAR-T-Zell Therapie zur Behandlung von B-Zell-Lymphomen ist für Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) zugelassen, u.a. diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), primär mediastinalem großzelligem B-Zell-Lymphom (PMBCL), Follikulärem Lymphom (FL), Mantelzelllymphom (MCL) oder Hochgradigem B-Zell-Lymphom (HGBCL). Pro Jahr erkranken in Deutschland etwa 9.160 Männer und 7.880 Frauen an einem Non-Hodgkin-Lymphom. Zu den Hauptsymptomen von Non-Hodgkin-Lymphomen gehören unter anderem:
- Lymphknotenschwellungen
- Anämie (Blutarmut) und infolgedessen auftretender Leistungsminderung
- Müdigkeit/Abgeschlagenheit
- Infektanfälligkeit
- Nachtschweiß und Fieber
- Ungewollter Gewichtsverlust (mehr als 10 Prozent in 6 Monaten)
- Vergrößerte Milz und/oder Leber Da sich im gesamten Körper Lymphgewebe befindet, können Non-Hodgkin-Lymphome überall im Körper entstehen. Die Lymphknoten sind am häufigsten betroffen, sodass Non-Hodgkin Lymphome in der Regel durch eine Lymphknotenbiopsie diagnostiziert werden. Es können – vor allem in fortgeschrittenen Krankheitsstadien – aber auch andere Organe befallen sein (unter anderem Leber, Milz, Knochenmark, Lunge), sodass ggf. auch Biopsien anderer Organe oder Knochenmarkentnahmen wegweisend und notwendig sein können.
Zu den zugelassenen CAR-T-Zell-Präparaten bei Non-Hodgkin Lymphomen zählen:
- Tisagenlecleucel (Kymriah®)
- Axicabtagen Ciloleucel (Yescarta®)
- Brexucabtagen autoleucel (Tecartus®)
- Lisocabtagen maraleucel (Breyanzi®)
Bei der CAR-T-Zell-Therapie werden körpereigene Abwehrzellen, sogenannte T-Zellen, des entsprechenden Patienten (autolog) gentechnisch so verändert, dass sie auf ihrer Oberfläche sogenannte chimäre Antigenrezeptoren (CAR) tragen. Diese veränderten T-Zellen werden als CAR-T-Zellen bezeichnet und können Krebszellen, die CD19-positiv auf ihrer Oberfläche tragen, erkennen und gezielt zerstören. Die CAR-T-Zell-Therapie gliedert sich in verschiedene Schritte: 1) Sammlung von gesunden, patienteneigenen weißen Blutzellen, einschließlich der T-Zellen (Leukapherese), 2) gentechnische Veränderung der T-Zellen zur Ausbildung des CAR-Rezeptors / Herstellung von CAR-T-Zellen, 3) vorbereitende, milde Chemotherapie, um das Immunsystem optimal auf die CAR-T-Zellen vorzubereiten (Lymphodepletion/Konditionierung), 4) Rückgabe der CAR-T-Zellen und 5) Nachbeobachtung und ggf. Behandlung von Nebenwirkungen.
Zu den Nebenwirkungen einer CART-Zell-Therapie gehören das Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (sog. cytokine release syndrome (CRS)) und neurotoxische Effekte (sog. Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)). Bei dem Zytokin-Freisetzungs-Syndrom handelt sich um eine Reaktion des Immunsystems, die sich wie ein Infekt mit Fieber, Schüttelfrost, Blutdruckabfällen, Luftnot, oder auch lebensbedrohlichen Nebenwirkungen (Nierenversagen, Krampfanfall, Kreislaufstillstand) äußern kann. Neurotoxische Effekte äußern sich u.a. durch Verwirrtheit, verändertem Denkvermögen, getrübtem Bewusstsein, Gangstörungen, Wortfindungsstörungen oder Krampfanfällen. Bei den meisten betroffenen Patientinnen und Patienten bilden sich das Zytokin-Freisetzungs-Syndrom und neurologische Nebenwirkungen unter entsprechenden Behandlungsmaßnahmen vollständig zurück. Außerdem geht eine Therapie mit CAR-T-Zellen häufig mit der verminderten Bildung von Blutzellen (sog. Zytopenien) sowie verminderter Antikörperbildung einher. Dadurch besteht nach einer CAR-T-Zell-Therapie eine verminderte Funktion des Immunsystems und damit ein erhöhtes Infektionsrisiko.